1ca1 (Italian)
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| 1ca1, resolution 1.90Å () | |||||||||
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| Ligands: | , | ||||||||
| Gene: | CPA (Clostridium perfringens) | ||||||||
| Activity: | Phospholipase C, with EC number 3.1.4.3 | ||||||||
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| Resources: | FirstGlance, OCA, PDBsum, RCSB | ||||||||
| Coordinates: | save as pdb, mmCIF, xml | ||||||||
ALPHA-TOSSINA DEL CLOSTRIDIUM PERFRINGENSALPHA-TOSSINA DEL CLOSTRIDIUM PERFRINGENS
L'alfa-tossina del Clostridium perfringens è il fattore determinante di virulenza in cancrena gassosa ed è stata anche coinvolta nella patogenesi del sindrome della morte improvvisa in animali giovani. La tossina è un enzima a metallo (zinco) di 370-residui, che ha un'attività fosfolipase C, e può legarsi alle membrane in presenza di calcio. La struttura cristallina dell'enzima rivela una proteina di due domini. Il dominio N-terminale mostra una somiglianza strutturale prevista con la fosfatidilcolina-specifica fosfolipase C di Bacillus cereus (PC-PLC). Il dominio C-terminale mostra una forte analogia strutturale al dominio di legame al calcio C2 degli eucarioti. Crediamo che questo sia il primo esempio di un tale dominio in procarioti. Questo tipo di dominio è stato trovato ad agire come un fosfolipide e/o dominio di legame al calcio obbligatorio nelle proteine secondo messaggero intracellulari e, cosa molto interessante, queste vie sono perturbati in cellule trattate con l'alfa-tossina. Infine, un possibile meccanismo è descritto per l'attaco dell alfa-tossina sui fosfolipidi imballati nelle membrane, che razionalizza la sua tossicità rispetto ad altre fosfolipasi C omologhe non-emolitiche.
Riassunto tradotto da MEDLINE®/PubMed®, una banca dati del U.S. National Library of Medicine.
ContestoContesto
La tossina alpha è la prima tossina batterica, la cui attività enzimatica è stata scoperta nel 1940 (Songer, JG 1996; Titball, RW, 1993; Naylor, CE et al., 1998). Si tratta di un lecitinase (oppure fosfolipase di tipo C) e una sfingomielinase che idrolizza le fosfatidil colina, lecitina, fosfolipidi e sfingomielina (Popoff, MR, 2005; Billington, SJ et al., 1998, Lefevre, PC et al., 2003; Smith, BP, 1996; Titball, RW et al., 1999; Hirsh, DC et al., 2004). Possiede attività emolitica, necrotizzante e letale (Titball, RW et al., 1999, Hirsh, DC et al., 2004). L'alpha tossina viene secreta da tutti i tipi di Clostridium perfringensed è sintetizzata in fase di crescita esponenziale (Smith, BP, 1996, Songer, JG, 1996; Titball, RW et al., 1999). L'alpha tossina è una proteina di peso molecolare 43 kDa (Petit, L et al., 1999). La sua sintesi inizia da un precursore costituito con un peptide segnale (i primi 28 aminoacidi). La proteina matura è composta di 370 amino acidi e comprende due domini: il dominio N-terminale è composto da eliche alfa (residui 1-246, la parte attiva della tossina), mentre l'altro dominio C-terminale è costituito da due fogli beta (residui 256-370, coinvolto nel legame alla membrana (Popoff, MR, 2004)). Si tratta di un enzima a metallo che contiene ioni Zn2+ e Ca2+ (Naylor, CE et al., 1998). Questi ioni sono essenziali per l'attività biologica: lo zinco è coinvolto in nell attività enzimatica, e il calcio è coinvolto nel legame alla membrana (Titball, RW et al., 1999). Il gene che coda per la tossina alfa è chiamato cpa (chiamato anche plc). Si trova sul cromosoma vicino l'origine di replicazione e iniziazione (Daube, G et al., 1996; Songer, JG, 1996). Sua sequenza, costante in tutti i tipi individuati, pertanto, consente di utilizzarlo come marcatore genetico della specie (Petit, L et al., 1999). Il ruolo della tossina alfa è una destabilizzazione delle membrane delle cellule. Il diacilglicerolo prodotto dalla idrolisi di lecitina dalla tossina alfa, attiva la proteina chinasi quel che porta all'attivazione delle fosfolipasi C e D delle cellule eucariote e ad una cascata di reazioni causate dal acido arachidonico. Le fosfolipasi C e D delle cellule eucarioti portano alla sintesi e a l'attrazione delle molecole dell'infiammazione come i leucotrieni, i trombossani e i fattori di attivazione piastrinica. Queste reazioni risultato nella contrazione degli vasi sanguigni, l'aumento della permeabilità, l'aggregazione piastrinica e la disfunzione del muscolo (il miocardio in particolare). L'attività biologica della tossina alfa resulta nella lisi della membrana delle cellule mirate, come i leucociti e gli enterociti (Lefevre, PC et al., 2003; Petit L et al, 1999; Smith, BP, 1996, Minor, L & Véron, M, 1989). Alcuni esperimenti hanno evidenziato gli effetti patogeni di questa tossina usando iniezioni endovenosa o intra-peritoneale (Bunting, M et al., 1997; Titball, RW et al., 1999). La tossina alfa ha un'azione emolitica. Questo la mette a parte dalla fosfolipase A, la cui azione emolitica si fa a partire da prodotti emolitici (Minor, L & Véron, M, 1989). Tuttavia, questi prodotti sono coinvolti nell'attivazione di multiple reazioni di alterazione del metabolismo cellulare, quel che porta alla destabilizzazione delle cellule (Bunting, M et al., 1997). La tossina alfa altera la permeabilità dell'endotelio e causa la necrosi dei villi intestinali (Smith, BP, 1996). Studi realizzati da Songer suggeriscono che la piccola differenza nella sequenza di aminoacidi della tossina alfa, tra le tossi-infezioni cancrenose e le enterotossemie, dà alla tossina alfa la sua resistenza particolare rispetto alla chimotripsina permettendo l'accumulo nell'intestino (Songer, JG, 1996).
A proposito di questa StrutturaA proposito di questa Struttura
1CA1 è una struttura a 1 catena di sequenza di Clostridium perfringens. Dalle informazioni cristallografiche completi sono disponibili su OCA.
RiferimentiRiferimenti
- ↑ Naylor CE, Eaton JT, Howells A, Justin N, Moss DS, Titball RW, Basak AK. Structure of the key toxin in gas gangrene. Nat Struct Biol. 1998 Aug;5(8):738-46. PMID:9699639 doi:10.1038/1447
- ↑ Popoff MR. Clostridial and Bacteroides Toxins: Structure and Mode of Action. In "Strict and Facultative Anaerobes Medical and Environmental Aspects" (Nakano, MM & Zuber, P eds), Horizon Bioscience, Norfolk, 2004, pp. 171-197.
- ↑ Smith, BP. Diseases caused by Clostridium perfringens toxins, in "Large animal internal medicine. Diseases of horses, cattle, sheep and goat" 2nd edition, Mosby, 1996, pp. 768-771
- ↑ Titball, RW, Naylor CE, Basak AK. The Clostridium perfringens alpha-toxin. Anaerobe 1999 Apr; 5(1):51-64
- ↑ Hirsh, DC, Biberstein, EL. Clostridium, in "Veterinary microbiology" 2nd édition (Walker, RL, Hersh, DC, Maclachlan, NJ eds), Wiley-Blackwell, 2004, pp. 198-214
- ↑ Petit, L, Gibert, M, Popoff, MR. Clostridium perfringens: toxinotype and genotype. Trends Microbiol. 1999 Mar; 7(3):104-110
- ↑ Daube G, Simon P, Limbourg B, Manteca C, Mainil J, Kaeckenbeeck A. Hybridization of 2,659 Clostridium perfringens isolates with gene probes for seven toxins (alpha, beta, epsilon, iota, theta, mu, and enterotoxin) and for sialidase. Am J Vet Res. 1996 Apr;57(4):496-501. PMID:8712513
- ↑ Minor, L, Véron, M. Clostridium perfringens in "Bacteriologie médicale. Medicine et Sciences" 2nd edition, Flammarion, 1989, pp. 902-911
- ↑ Bunting M, Lorant DE, Bryant AE, Zimmerman GA, McIntyre TM, Stevens DL, Prescott SM. Alpha toxin from Clostridium perfringens induces proinflammatory changes in endothelial cells. J Clin Invest. 1997 Aug 1;100(3):565-74. PMID:9239403 doi:10.1172/JCI119566
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