Aricept Complexed with Acetylcholinesterase (Czech): Difference between revisions

From Proteopedia
Jump to navigation Jump to search
New page: <StructureSection load='1eve' size='450' side='right' scene='29/2908/1eve_e20_cartoon/1' caption=''> left|250px<br /> '''3D structure of anti-...
 
Jaime Prilusky (talk | contribs)
ConfirmAccount, Editor, Journal, Mutation, Next, Print3D, Tester, any2jmol, Bureaucrats, Administrators
7,875 edits
No edit summary
 
(14 intermediate revisions by 3 users not shown)
Line 1: Line 1:
<StructureSection load='1eve' size='450' side='right' scene='29/2908/1eve_e20_cartoon/1' caption=''>
<StructureSection load='1eve' size='450' side='right' scene='29/2908/1eve_e20_cartoon/1' caption=''>
[[Image:E2020_interactins_in_AChE_gorge.jpg|left|250px]]<br />
[[Image:E2020_interactins_in_AChE_gorge.jpg|left|250px]]<br />
'''3D structure of anti-Alzheimer's drug, Aricept, complexed with acetylcholinesterase'''
'''3D struktura léčiva Alzheimerovy choroby Aricept, komplex s acetylcholinesterasou'''
(see also [[AChE bivalent inhibitors (Part II)]])
(viz též [[AChE bivalent inhibitors (Part II)]])
==Background==
==Úvod==
Several cholinesterase inhibitors are either being utilized for symptomatic treatment of Alzheimer's disease or are in advanced clinical trials. '''E2020''', marketed as '''Aricept''', is a member of a large family of N-benzylpiperidine-based [[acetylcholinesterase]] (AChE) inhibitors, developed, synthesized and evaluated by the Eisai Company in Japan. These inhibitors were designed on the basis of QSAR studies prior to elucidation of the 3D structure of ''Torpedo californica'' AChE (''Tc''AChE) ([[1ea5]]). It significantly enhances performance in animal models of cholinergic hypofunction and has a high affinity for AChE, binding to both electric eel and mouse AChE in the nanomolar range.
Několik inhibitorů cholinesteráz se buď již využívá k léčení symptomů Alzheimerovy choroby, nebo jsou v pokročilých stádiích klinických studií. '''E2020''', označována jako '''Aricept''', je členem velké rodiny inhibitorů acetylcholinesterázy ([[acetylcholinesterase]]) (AChE) založených na N-benzylpiperidinu. Léčivo bylo vyvinuto, syntetizováno a ověřeno japonskou firmou Eisai Company. Vytvořen byl na základě QSAR studií provedených ještě před určením 3D struktury acetylcholinesterázy ''Torpedo californica'' (''Tc''AChE) ([[1ea5]]). Vykazuje výrazné účinky na modelových zvířatech s cholinergní hypofunkcí a s nanomolární afinitou se váže k AChE, a to jak k AChE paúhoře elektrického, tak AChE myši.


{{Clear}}
{{Clear}}


==Results==
==Výsledky==
The X-ray structure of the E2020-''Tc''AChE complex shows that E2020 has a <scene name='1eve/E2020_close_up_with_84_279/13'>unique orientation</scene> along the active-site gorge, extending from the anionic subsite (<scene name='1eve/E2020_close_up_with_84lbld/7'>W84</scene>) of the active site, at the bottom, to the peripheral anionic site (<scene name='1eve/E2020_close_up_with_84_279lbld/5'>near W279</scene>), at the top, via aromatic stacking interactions with conserved aromatic acid residues. E2020 does not, however, interact directly with either the catalytic triad or the 'oxyanion hole' but only <scene name='1eve/E20_interactionshown/8'>indirectly via solvent molecules</scene>.
Struktura E2020 komplexu ''Tc''AChE ukazuje, že E2020 se nachází <scene name='1eve/E2020_close_up_with_84_279/13'>v unikátní konformaci</scene> v okolí aktivního místa, sahající od záporně nabitého residua <scene name='1eve/E2020_close_up_with_84lbld/7'>W84</scene> v dolní části, až k povrchovému záporně nabitému místu (<scene name='1eve/E2020_close_up_with_84_279lbld/5'>v okolí W279</scene>) v horní části. Interakce se uskutečňuje skrze 'stacking interactions' mezi konzervovanými aromatickými aminokyselinami. E2020 však neinteraguje přímo ani s katalytickou triádou, ani s 'oxyaniontovou dírou', ale pouze <scene name='1eve/E20_interactionshown/8'>zprostředkovaně interakcí s molekulami rozpouštědla</scene>.


==Conclusions==
==Závěr==
The X-ray structure shows, a posteriori, that the design of E2020 took advantage of several important features of the active-site gorge of AChE, to produce a drug with both high affinity for AChE and a high degree of selectivity for AChE versus butyrylcholinesterase (BChE). It also delineates voids within the gorge that are not occupied by E2020 and could provide sites for potential modification of E2020 to produce drugs with improved pharmacological profiles.
Struktura ukazuje, že návrh E2020 využil několika důležitých znaků aktivního místa AChE k vytvoření léčiva s vysokou afinitou k AChE a zároveň s vysokou mírou specificity pro AChE v porovnání s butyrylcholinesterázou (BChE). Ukazuje rovněž, která místa v aktivním centru nejsou E2020 obsazena, a mohla by tak být vhodným cílem pro další modifikace E2020 s cílem vytvořit léky s vylepšenými farmaceutickými vlastnostmi.


==About this Structure==
==O struktuře==
1EVE is a 1 chain structure with sequence from [http://en.wikipedia.org/wiki/Torpedo_californica Torpedo californica]. The June 2004 RCSB PDB [http://pdb.rcsb.org/pdb/static.do?p=education_discussion/molecule_of_the_month/index.html Molecule of the Month] feature on ''Acetylcholinesterase'' by David S. Goodsell is [http://dx.doi.org/10.2210/rcsb_pdb/mom_2004_6 10.2210/rcsb_pdb/mom_2004_6]. Full crystallographic information is available from [http://oca.weizmann.ac.il/oca-bin/ocashort?id=1EVE OCA].  
1EVE se skládá z jednoho řetězce se sekvencí z [http://en.wikipedia.org/wiki/Torpedo_californica Torpedo californica]. V červnu 2004 byl [http://dx.doi.org/10.2210/rcsb_pdb/mom_2004_6 obrázek ''acetylcholinesterázy''] od Davida S. Goodsella vybrán jako [http://pdb.rcsb.org/pdb/static.do?p=education_discussion/molecule_of_the_month/index.html Molecule of the Month] na RCSB PDB. Kompletní krystalografické informace jsou dostupné na [http://oca.weizmann.ac.il/oca-bin/ocashort?id=1EVE OCA].


==Additional Resources==
==Další zdroje==
For additional information, see: [[Alzheimer's Disease]]
Pro další informace viz: [[Alzheimer's Disease]]
<br />
<br />
</StructureSection>
</StructureSection>
Line 24: Line 24:
Structure of acetylcholinesterase complexed with E2020 (Aricept): implications for the design of new anti-Alzheimer drugs., Kryger G, Silman I, Sussman JL, Structure. 1999 Mar 15;7(3):297-307. PMID:[http://ispc.weizmann.ac.il//pmbin/getpm?pmid=10368299 10368299]
Structure of acetylcholinesterase complexed with E2020 (Aricept): implications for the design of new anti-Alzheimer drugs., Kryger G, Silman I, Sussman JL, Structure. 1999 Mar 15;7(3):297-307. PMID:[http://ispc.weizmann.ac.il//pmbin/getpm?pmid=10368299 10368299]


See [[1eve (Chinese)]], [[1eve (French)]], [[1eve (Arabic)]], [[1eve (Russian)]], [[1eve (Spanish)]], &  [[1eve (Turkish)]].
[[ar:Aricept_Complexed_with_Acetylcholinesterase (Arabic)]]
 
[[ca:Aricept_Complexed_with_Acetylcholinesterase (Catalan)]]
[[ar:1eve (Arabic)]]
[[zh:Aricept_Complexed_with_Acetylcholinesterase (Chinese)]]
[[zh:1eve (Chinese)]]
[[cs:Aricept_Complexed_with_Acetylcholinesterase (Czech)]]
[[fr:1eve (French)]]
[[de:Aricept_Complexed_with_Acetylcholinesterase (German)]]
[[de:1eve (German)]]
[[en:Aricept_Complexed_with_Acetylcholinesterase]]
[[ru:1eve (Russian)]]
[[es:Aricept_Complexed_with_Acetylcholinesterase (Spanish)]]
[[es:1eve (Spanish)]]
[[fr:Aricept_Complexed_with_Acetylcholinesterase (French)]]
[[tr:1eve (Turkish)]]
[[he:Aricept_Complexed_with_Acetylcholinesterase (Hebrew)]]
[[he:1eve (Hebrew)]]
[[it:Aricept_Complexed_with_Acetylcholinesterase (Italian)]]
[[it:1eve (Italian)]]
[[ru:Aricept_Complexed_with_Acetylcholinesterase (Russian)]]
 
[[sk:Aricept_Complexed_with_Acetylcholinesterase (Slovak)]]
[[vi:Aricept_Complexed_with_Acetylcholinesterase (Vietnamese)]]
[[tr:Aricept_Complexed_with_Acetylcholinesterase (Turkish)]]




Latest revision as of 11:00, 15 July 2017


3D struktura léčiva Alzheimerovy choroby Aricept, komplex s acetylcholinesterasou

(viz též AChE bivalent inhibitors (Part II))

Úvod

Několik inhibitorů cholinesteráz se buď již využívá k léčení symptomů Alzheimerovy choroby, nebo jsou v pokročilých stádiích klinických studií. E2020, označována jako Aricept, je členem velké rodiny inhibitorů acetylcholinesterázy (acetylcholinesterase) (AChE) založených na N-benzylpiperidinu. Léčivo bylo vyvinuto, syntetizováno a ověřeno japonskou firmou Eisai Company. Vytvořen byl na základě QSAR studií provedených ještě před určením 3D struktury acetylcholinesterázy Torpedo californica (TcAChE) (1ea5). Vykazuje výrazné účinky na modelových zvířatech s cholinergní hypofunkcí a s nanomolární afinitou se váže k AChE, a to jak k AChE paúhoře elektrického, tak AChE myši.

Výsledky

Struktura E2020 komplexu TcAChE ukazuje, že E2020 se nachází v okolí aktivního místa, sahající od záporně nabitého residua v dolní části, až k povrchovému záporně nabitému místu () v horní části. Interakce se uskutečňuje skrze 'stacking interactions' mezi konzervovanými aromatickými aminokyselinami. E2020 však neinteraguje přímo ani s katalytickou triádou, ani s 'oxyaniontovou dírou', ale pouze .

Závěr

Struktura ukazuje, že návrh E2020 využil několika důležitých znaků aktivního místa AChE k vytvoření léčiva s vysokou afinitou k AChE a zároveň s vysokou mírou specificity pro AChE v porovnání s butyrylcholinesterázou (BChE). Ukazuje rovněž, která místa v aktivním centru nejsou E2020 obsazena, a mohla by tak být vhodným cílem pro další modifikace E2020 s cílem vytvořit léky s vylepšenými farmaceutickými vlastnostmi.

O struktuře

1EVE se skládá z jednoho řetězce se sekvencí z Torpedo californica. V červnu 2004 byl obrázek acetylcholinesterázy od Davida S. Goodsella vybrán jako Molecule of the Month na RCSB PDB. Kompletní krystalografické informace jsou dostupné na OCA.

Další zdroje

Pro další informace viz: Alzheimer's Disease


PDB ID 1eve

Drag the structure with the mouse to rotate

ReferenceReference

Structure of acetylcholinesterase complexed with E2020 (Aricept): implications for the design of new anti-Alzheimer drugs., Kryger G, Silman I, Sussman JL, Structure. 1999 Mar 15;7(3):297-307. PMID:10368299

Proteopedia Page Contributors and Editors (what is this?)Proteopedia Page Contributors and Editors (what is this?)

Hana Pařízková, Lucie Kolarova, Jaime Prilusky
Retrieved from "https://proteopedia.openfox.io/wiki/index.php?title=Aricept_Complexed_with_Acetylcholinesterase_(Czech)&oldid=2754478"