Aricept Complexed with Acetylcholinesterase (Russian): Difference between revisions

From Proteopedia
Jump to navigation Jump to search
← Older edit
No edit summary
No edit summary
 
(34 intermediate revisions by 4 users not shown)
Line 1: Line 1:
<StructureSection load='1eve' size='450' side='right' scene='29/2908/1eve_e20_cartoon/1' caption=''>
[[Image:E2020_interactins_in_AChE_gorge.jpg|left|250px]]<br />
[[Image:E2020_interactins_in_AChE_gorge.jpg|left|250px]]<br />
'''Трёхмерная структура Арицепта, лекарства против болезни Алцгеймера, в комплексе с ацетилхолинэстеразой'''
(см. также [[AChE inhibitors and substrates|Ингибиторы и субстраты ацетилхолинэстеразы]])
==Введение==
Несколько ингибиторов ацетилхолинэстеразы применяются в симптоматическом лечении болезни Алцгеймера, либо находятся на завершающих этапах клинических исследований. '''E2020''', распространяемый под названием '''Арицепт''' ('''Aricept''') является представителем большой семьи ингибиторов  фермента [[acetylcholinesterase|ацетилхолинэстеразы]] (АЦХэ, AChE). '''Арицепт''' был разработан и синтезирован японской фирмой Эйсай (Eisai Company). Этот ингибитор был создан с помощью исследований QSAR до того, как стала известна трёхмерная структура ацетилхолинэстеразы из электрического ската  ''Torpedo californica'' (''Тк''АЦХэ) ([[1ea5]]). '''Арицепт''' значительно увеличивает холинергическую деятельность у лабораторных животных, активно соревнуясь с ацетилхолином (АЦХ) за связь с ацетилхолинэстеразой в наномолярных концентрациях. Это было продемонстрировано, и на электрических скатах, и на лабораторных мышах.


{{STRUCTURE_1eve|  PDB=1eve  |  SCENE=Main_Page/E2020_in_ache_spinning/1  }}
{{Clear}}
==Результаты==
Трёхмерная структура комплекса '''E2020''' с ''Тк''АЦХэ показала, что '''Арицепт''' имеет <scene name='1eve/E2020_close_up_with_84_279/13'>уникальную ориентацию</scene> относительно впадины активного центра, распространяясь от анионного подцентра (<scene name='1eve/E2020_close_up_with_84lbld/7'>W84</scene>) внизу, к переферическому анионному центру (<scene name='1eve/E2020_close_up_with_84_279lbld/5'>возле W279</scene>) вверху, с помощью взаимодейстий с эволюционно сохранившимися (консервативными) ароматическими аминокислотами. Однако, '''E2020''' не взаимодействует напрямую с каталитической триадой, а только через <scene name='1eve/E20_interactionshown/8'>молекулы воды</scene>.


'''Трёхмерная структура Арицепта, лекарства против болезни Алцгеймера, в комплексе с ацетилхолинэстеразой'''
==Выводы==
(см. также [[AChE bivalent inhibitors (Part II)|Бивалентные ингибиторы ацетилхолинэстеразы (Часть II)]])
Трёхмерная структура комплекса показала (''a posteriori''), что разработка '''E2020''' имеет ряд преимуществ во взаимодейстиях с впадиной активного центра. '''Арицепт''' имеет большее сродсво с ацетилхолинэстеразой и большую селективность, чем с бутирилхолинэстеразой. Она также показывает пустоты внутри ущелья, которые не заняты '''E2020''' и может обеспечивать дополнительные места для будущих модификаций '''E2020''' с целью создания новых лекарств с улучшенными фармакологическими свойствами.                 
 
==Об этой структуре==
[[1eve]] это структура, состоящая из одной белковой цепи с последовательностью из [https://ru.wikipedia.org/wiki/Калифорнийский_гнюс Калифорнийского гнюса (электрического ската)] с NAG и E20 в качестве [https://ru.wikipedia.org/wiki/Лиганд лигандов]. Активна как [[Acetylcholinesterase|Ацетилхолинэстераза]], с EC номером [http://www.brenda-enzymes.info/php/result_flat.php4?ecno=3.1.1.7 3.1.1.7]. В июне 2004 была объявлена "'''Молекулой месяца'''" Давидом С. Гудселлом по теме "'''Ацетилхолинэстераза'''" в RCSB PDB ([http://dx.doi.org/10.2210/rcsb_pdb/mom_2004_6 10.2210/rcsb_pdb/mom_2004_6]). Полная кристаллографическая информация доступна в [http://ispc.weizmann.ac.il/oca-bin/ocashort?id=1EVE OCA].
 
==Дополнительные источники==
Для дополнительной информации см. [[Alzheimer's Disease|Болезнь Алцгеймера]]
</StructureSection>
==Библиография==
Structure of acetylcholinesterase complexed with E2020 (Aricept): implications for the design of new anti-Alzheimer drugs., Kryger G, Silman I, Sussman JL, Structure. 1999 Mar 15;7(3):297-307. PMID:[http://ispc.weizmann.ac.il//pmbin/getpm?pmid=10368299 10368299]


==Введение==
[[ar:Aricept_Complexed_with_Acetylcholinesterase (Arabic)]]
Несколько ингибиторов ацетилхолинэстеразы применяются в симптоматическом лечении болезни Алцгеймера, либо находятся на завершающих этапах клинических исследований. '''E2020''', распространяемый под названием '''Арицепт''' ('''Aricept''') является представителем большой семьи ингибиторов  фермента ацетилхолинэстеразы (АЦХа).         
[[ca:Aricept_Complexed_with_Acetylcholinesterase (Catalan)]]
[[zh:Aricept_Complexed_with_Acetylcholinesterase (Chinese)]]
[[cs:Aricept_Complexed_with_Acetylcholinesterase (Czech)]]
[[de:Aricept_Complexed_with_Acetylcholinesterase (German)]]
[[en:Aricept_Complexed_with_Acetylcholinesterase]]
[[es:Aricept_Complexed_with_Acetylcholinesterase (Spanish)]]
[[fr:Aricept_Complexed_with_Acetylcholinesterase (French)]]
[[he:Aricept_Complexed_with_Acetylcholinesterase (Hebrew)]]
[[it:Aricept_Complexed_with_Acetylcholinesterase (Italian)]]
[[ru:Aricept_Complexed_with_Acetylcholinesterase (Russian)]]
[[sk:Aricept_Complexed_with_Acetylcholinesterase (Slovak)]]
[[vi:Aricept_Complexed_with_Acetylcholinesterase (Vietnamese)]]
[[tr:Aricept_Complexed_with_Acetylcholinesterase (Turkish)]]


'''E2020''', marketed as '''Aricept''', is a member of a large family of N-benzylpiperidine-based [[acetylcholinesterase]] (AChE) inhibitors, developed, synthesized and evaluated by the Eisai Company in Japan. These inhibitors were designed on the basis of QSAR studies prior to elucidation of the 3D structure of ''Torpedo californica'' AChE (''Tc''AChE) ([[1ea5]]). It significantly enhances performance in animal models of cholinergic hypofunction and has a high affinity for AChE, binding to both electric eel and mouse AChE in the nanomolar range.
[[Category: Acetylcholinesterase]]
[[Category: Single protein]]
[[Category: Torpedo californica]]
[[Category: Kryger, G.]]
[[Category: Silman, I.]]
[[Category: Sussman, J.L.]]
[[Category: E20]]
[[Category: NAG]]
[[Category: alpha/beta hydrolase]]
[[Category: alzheimer's disease]]
[[Category: catalytic triad]]
[[Category: drug]]
[[Category: glycosylated protein]]
[[Category: neurotransmitter cleavage]]
[[Category: serine hydrolase]]

Latest revision as of 17:11, 26 November 2019


Трёхмерная структура Арицепта, лекарства против болезни Алцгеймера, в комплексе с ацетилхолинэстеразой

(см. также Ингибиторы и субстраты ацетилхолинэстеразы)

Введение

Несколько ингибиторов ацетилхолинэстеразы применяются в симптоматическом лечении болезни Алцгеймера, либо находятся на завершающих этапах клинических исследований. E2020, распространяемый под названием Арицепт (Aricept) является представителем большой семьи ингибиторов фермента ацетилхолинэстеразы (АЦХэ, AChE). Арицепт был разработан и синтезирован японской фирмой Эйсай (Eisai Company). Этот ингибитор был создан с помощью исследований QSAR до того, как стала известна трёхмерная структура ацетилхолинэстеразы из электрического ската Torpedo californica (ТкАЦХэ) (1ea5). Арицепт значительно увеличивает холинергическую деятельность у лабораторных животных, активно соревнуясь с ацетилхолином (АЦХ) за связь с ацетилхолинэстеразой в наномолярных концентрациях. Это было продемонстрировано, и на электрических скатах, и на лабораторных мышах.

Результаты

Трёхмерная структура комплекса E2020 с ТкАЦХэ показала, что Арицепт имеет относительно впадины активного центра, распространяясь от анионного подцентра () внизу, к переферическому анионному центру () вверху, с помощью взаимодейстий с эволюционно сохранившимися (консервативными) ароматическими аминокислотами. Однако, E2020 не взаимодействует напрямую с каталитической триадой, а только через .

Выводы

Трёхмерная структура комплекса показала (a posteriori), что разработка E2020 имеет ряд преимуществ во взаимодейстиях с впадиной активного центра. Арицепт имеет большее сродсво с ацетилхолинэстеразой и большую селективность, чем с бутирилхолинэстеразой. Она также показывает пустоты внутри ущелья, которые не заняты E2020 и может обеспечивать дополнительные места для будущих модификаций E2020 с целью создания новых лекарств с улучшенными фармакологическими свойствами.

Об этой структуре

1eve это структура, состоящая из одной белковой цепи с последовательностью из Калифорнийского гнюса (электрического ската) с NAG и E20 в качестве лигандов. Активна как Ацетилхолинэстераза, с EC номером 3.1.1.7. В июне 2004 была объявлена "Молекулой месяца" Давидом С. Гудселлом по теме "Ацетилхолинэстераза" в RCSB PDB (10.2210/rcsb_pdb/mom_2004_6). Полная кристаллографическая информация доступна в OCA.

Дополнительные источники

Для дополнительной информации см. Болезнь Алцгеймера

PDB ID 1eve

Drag the structure with the mouse to rotate

БиблиографияБиблиография

Structure of acetylcholinesterase complexed with E2020 (Aricept): implications for the design of new anti-Alzheimer drugs., Kryger G, Silman I, Sussman JL, Structure. 1999 Mar 15;7(3):297-307. PMID:10368299

Proteopedia Page Contributors and Editors (what is this?)Proteopedia Page Contributors and Editors (what is this?)

Alexander Berchansky, Joel L. Sussman, Fred Vellieux, Jaime Prilusky
Retrieved from "https://proteopedia.openfox.io/wiki/index.php?title=Aricept_Complexed_with_Acetylcholinesterase_(Russian)&oldid=3114480"