Proteopedia

CFTR (Hebrew): Difference between revisions

← Older edit
No edit summary
 
(32 intermediate revisions by one other user not shown)
Line 6: Line 6:




<div dir=rtl align=right>
== מבנה החלבון ==
== מבנה החלבון ==
<div dir=rtl align=right>


CFTR הוא גליקופרוטאין המורכב מ- 1480  חומצות אמינו.
לחלבון מבנה , הכולל גם סלילי אלפא וגם משטחי  בטא.


המבנה של חלבון CFTR המלא טרם נקבע באופן ניסיוני. הסיבה לכך היא כי חלבונים בממברנה, כגון CFTR, עם האזורים הידרופוביים משמעותיים, קשה לגבש, ו-X-ray קריסטלוגרפיה יכולה להתבצע רק על גבישי חלבון.
המבנה של חלבון CFTR המלא טרם נקבע באופן ניסיוני. הסיבה לכך היא כי חלבונים בממברנה, כגון CFTR, עם האזורים הידרופוביים משמעותיים, קשה לגבש, ו-X-ray קריסטלוגרפיה יכולה להתבצע רק על גבישי חלבון.
Line 14: Line 16:
הוצעו מודלים מתאימים של CFTR, על בסיס השוואת מבנה טרנספורטרים מסוג ABC, לאחר השוואת הרצף שלהם בשיטות ביואינפורמטיות.  
הוצעו מודלים מתאימים של CFTR, על בסיס השוואת מבנה טרנספורטרים מסוג ABC, לאחר השוואת הרצף שלהם בשיטות ביואינפורמטיות.  


CFTR הוא גליקופרוטאין המורכב מ- 1480  <scene name='CFTR_(Hebrew)/Amino_acid_colors/1'>חומצות אמינו</scene>.
היות ולא נמצא מבנהו המלא של החלבון, אנו רואים כאן מקטע, המכיל 229 <scene name='CFTR_(Hebrew)/Amino_acid_colors/1'>חומצות אמינו</scene>. מקטע זה מיכל <scene name='CFTR_(Hebrew)/Chains_a_b/1'>שתי שרשראות</scene> A- בירוק, ו-B בצהוב.
 


ניתן לראות <scene name='CFTR_(Hebrew)/Colored_alpha_and_beta/1'>כאן</scene> את סלילי אלפא באדום וסלילי בטא בכחול.
</div>
</div>


<div dir=rtl align=right>
<div dir=rtl align=right>


בחלבון יש חמישה אזורים פונקציאונליים: שני אזורים טרנסממברנליים, כל אחד עם שישה  <scene name='CFTR_(Hebrew)/Structure_alpha_beta/1'>סלילי אלפא </scene> (MSD1 ו MSD2) ,היוצרים את ערוץ יון כלוריד; כל אלה מחוברים לאתר המקשר נוקלאוטידים (NBD) בציטופלסמה. NBD 1 מחובר לאזור הטרנסממברני 2 על ידי דומיין הרגולציה "R", וזוהי תכונה ייחודית של CFTR, שלא נוכחת במובילי-ABC אחרים . שני אתרי קישור נוקלאוטידים (NBD1 ו NBD2) מקשרים ל- ATP וגורמים להידרוליזה של מולקולת ATP. הערוץ יוני נפתח רק כאשר דומיין R עובר פוספורילצייה על ידי PKA ו- ATP הקשור ל- NBD. הקצה הקרבוקסילי של חלבון מחובר לשלד התא על ידי אתר קישור PDZ.
בחלבון יש חמישה אזורים פונקציאונליים: שני אזורים טרנסממברנליים, ואיזורים פעילים, (MSD1 ו MSD2) ,היוצרים את ערוץ יון כלוריד; כל אלה מחוברים לאתר הקושר נוקלאוטידים (NBD) בציטופלסמה.
NBD 1 מחובר לאזור הטרנסממברני 2 על ידי דומיין הרגולציה "R", וזוהי תכונה ייחודית של CFTR, שלא נוכחת במובילי-ABC אחרים . שני אתרי קישור נוקלאוטידים (NBD1 ו NBD2) קושרים  ATP ומאפשרים הידרוליזה של מולקולות ATP. הערוץ היוני נפתח רק כאשר דומיין R עובר פוספורילצייה על ידי PKA ו- ATP הקשור ל- NBD.
הקצה הקרבוקסילי של חלבון מחובר לשלד התא על ידי אתר קישור PDZ.




איור של התעלה:
[http://wonglab.seas.ucla.edu/glossary/cf/CFTRdiagramLarge.gif איור של התעלה]
http://wonglab.seas.ucla.edu/glossary/cf/CFTRdiagramLarge.gif
 


</div>
</div>
Line 31: Line 35:
<Structure load='2pze' size='400' frame='true' align='left' caption='Minimal human CFTR first nucleotide binding domain as a head-to-tail dimer' scene='Insert optional scene name here' />
<Structure load='2pze' size='400' frame='true' align='left' caption='Minimal human CFTR first nucleotide binding domain as a head-to-tail dimer' scene='Insert optional scene name here' />


<scene name='CFTR_(Hebrew)/Deletion/2'>Deletion scene</scene>
<div dir=rtl align=right>


<scene name='CFTR_(Hebrew)/Phenylalanine_included/3'>Phenylalanine included</scene>
== פעילות ביולוגית של החלבון ==


<scene name='CFTR_(Hebrew)/Atp_binding_domain/1'>ATP Binding Domain</scene>
החלבון CFTR נמצא בממברנה של תאי האפיתל המרפדים ריאות ואיברים אחרים כגון הכבד, הלבלב, מערכת העיכול, מערכת הרבייה, ועור . CFTR הוא חלבון המסווג כטרנספורטר ABC (ATP-binding cassette). החלבונים אלה מעבירים מולקולות כמו סוכרים, פפטידים, פוספטים אנאורגניים, כלוריד, כטיוני מתכות ואניונים על פני קרום התא.
 
<scene name='CFTR_(Hebrew)/F508/1'>F508</scene>
 
<scene name='CFTR_(Hebrew)/Structure_alpha_beta/1'>Structure - Alpha helixes and Beta sheets </scene>
 
<scene name='CFTR_(Hebrew)/Amino_acid_colors/1'>Amino acid colored</scene>
 
מבנה החלבון: קובץ מספר 1
 
== פעילות ביולוגית של החלבון ==
<div dir=rtl align=right>
החלבון CFTR נמצא בממברנה של תאי האפיתל המרפדים ראות ואיברים אחרים כגון הכבד, הלבלב, מערכת העיכול, מערכת הרבייה, ועור . CFTR הוא חלבון המסווג כטרנספורטר ABC (ATP-binding cassette). החלבונים האלו מעבירים מולקולות כמו סוכרים, פפטידים, פוספטים אנאורגניים, כלוריד, כטיוני מתכות ואניונים על פני קרום התא.
התפקיד העיקרי של חלבון CFTR העברת יוני כלור, שעוברים יחד עם מולקולת מים, מפנים התא אל החוץ. שינויי הקונפורמציה בחלבון CFTR המווסתים על ידי ATP , פותחים או סוגרים את הערוץ למעבר האניונים לפי מפל הריכוזים, וזה בניגוד לטרנספורטרים ABC אחרים שבהם מעבר אניונים מתבצע נגד מפל ריכוזים. יחד עם יוני כלור מהתא יוצאים גם יוני הנתרן, הדבר שגורם להגברת לחץ אוסמוטי מחוץ לתא וליציאת המים בתהליך האוסמוזה.
התפקיד העיקרי של חלבון CFTR העברת יוני כלור, שעוברים יחד עם מולקולת מים, מפנים התא אל החוץ. שינויי הקונפורמציה בחלבון CFTR המווסתים על ידי ATP , פותחים או סוגרים את הערוץ למעבר האניונים לפי מפל הריכוזים, וזה בניגוד לטרנספורטרים ABC אחרים שבהם מעבר אניונים מתבצע נגד מפל ריכוזים. יחד עם יוני כלור מהתא יוצאים גם יוני הנתרן, הדבר שגורם להגברת לחץ אוסמוטי מחוץ לתא וליציאת המים בתהליך האוסמוזה.


Line 53: Line 45:


</div>
</div>
<div dir=rtl align=right>


== מוטציות בחלבון הגורמות למחלות ==
== מוטציות בחלבון הגורמות למחלות ==
<div dir=rtl align=right>
 


אצל בני האדם גן המקודד חלבון CFTR נמצא בכרומוזום 7 בלוקוס q31.2. במצב תקין גן מכיל כ- 250000 זוגות בסיסים (pb) ו- 27 אקסונים, כמות האנטרונים - 6129 pb. עד כה התגלו במחקרים למעלה מ-1800 מוטציות שונות בגן ל-CFTR. המוטציה הנפוצה ביותר נקראת F508del. היא אופיינית על ידי הסרת שלושה זוגות נוקלאוטידים וזה גורם לאיבוד חומצת אמינו <scene name='CFTR_(Hebrew)/F508/1'>פנילאלאנין</scene> (F) במיקום 508 בחלבון, וזהו המקור לשם של מוטציה. התוצאה הישירה של מוטציה F508del היא פגיעה בתהליך קיפול החלבון.
אצל בני האדם גן המקודד חלבון CFTR נמצא בכרומוזום 7 בלוקוס q31.2. במצב תקין גן מכיל כ- 250000 זוגות בסיסים (pb) ו- 27 אקסונים, כמות האנטרונים - 6129 pb. עד כה התגלו במחקרים למעלה מ-1800 מוטציות שונות בגן ל-CFTR. המוטציה הנפוצה ביותר נקראת F508del. היא אופיינית על ידי הסרת שלושה זוגות נוקלאוטידים וזה גורם לאיבוד חומצת אמינו <scene name='CFTR_(Hebrew)/F508/1'>פנילאלאנין</scene> (F) במיקום 508 בחלבון, וזהו המקור לשם של מוטציה. התוצאה הישירה של מוטציה F508del היא פגיעה בתהליך קיפול החלבון.
Line 67: Line 61:
מנגנון בקרת איכות החלבון מזהה את החלבון מקופל בצורה לא נכונה ומסמן את החלבון הפגום המיועד לפירוק. כתוצאה מכך, F508del או לא מגיע לקרום התא, או מגיעה אך לא יכול להשתלב בקרום באופן תקין וגם לא יכול לתפקדת באופן תקין. מחלה הנרגמת על ידי פגיעה במבנה החלבון CFTR נקראת CF (Cystic Fibrosis). היא מתבטאת בפגיעה בבלוטות אקזוקריניות. זוהי מחלה תורשתית המורשת באופן אוטוזומלי רצסיבי, כלומר היא לא קשורה לכרומוזומי מין ומתבטאת רק כאשר לאדם יש שני אללים רצסיביים וזה אומר שכל אחד מההורים חייב להיות מינימום נשאי לאלל רצסיבי.
מנגנון בקרת איכות החלבון מזהה את החלבון מקופל בצורה לא נכונה ומסמן את החלבון הפגום המיועד לפירוק. כתוצאה מכך, F508del או לא מגיע לקרום התא, או מגיעה אך לא יכול להשתלב בקרום באופן תקין וגם לא יכול לתפקדת באופן תקין. מחלה הנרגמת על ידי פגיעה במבנה החלבון CFTR נקראת CF (Cystic Fibrosis). היא מתבטאת בפגיעה בבלוטות אקזוקריניות. זוהי מחלה תורשתית המורשת באופן אוטוזומלי רצסיבי, כלומר היא לא קשורה לכרומוזומי מין ומתבטאת רק כאשר לאדם יש שני אללים רצסיביים וזה אומר שכל אחד מההורים חייב להיות מינימום נשאי לאלל רצסיבי.


איור של תורשת אללים פגומים של CF:
[http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/3e/Autorecessive.svg/220px-Autorecessive.svg.png איור של תורשת האללים הפגומים במחלת הCF]


http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/3e/Autorecessive.svg/220px-Autorecessive.svg.png


באנשים בריאים תאי האפיתל מפרישים ריר מימי שתפקידו להגן על הדפנות הפנימיות של האיברים השונים מגורמי מחלות. בחולי CF התעלה המעורבת בהעברת יונים חסרה או איננה מתפקדת כראוי בגלל פגיעה החלבון ממברנלי CFTR, דבר הגורם להפרשה דלה של יוני כלור ונתרן מן התא אל מחוץ לתא. כתוצאה מכך חל שינוי בלחץ אוסמוטי בסביבה חוץ תאי ,הנוזלים נכנסים לתוך התאים (ולא החוצה) והפרשות הריר מתאי האפיתל נעשות צמיגות וסמיכות ובכמות גדולה. בבלוטות הזיעה, במערכות הנשימה, במערכת העיכול, בלבלב, בכבד ובמערכת הרבייה חסימת מעבר תקין של נוזלים מחד, ומאידך מהוות כר נוח ומזין להתרבות חיידקים ומכאן להיווצרות זיהומים ודלקות. במערכת הנשימה התוצאה של הצטברות הריר גורמת להצטברות חיידקים ולירידת יכולת חילופי הגזים. מוטציות נוספות של הגן, עלולות לגרום לפגמים בתהליך העיכול.


באנשים בריאים, תאי האפיתל מפרישים ריר מימי, שתפקידו להגן על הדפנות הפנימיות של האיברים השונים מגורמי מחלות. בחולי CF התעלה המעורבת בהעברת יונים חסרה או איננה מתפקדת כראוי בגלל פגיעה החלבון ממברנלי CFTR, דבר הגורם להפרשה דלה של יוני כלור ונתרן מן התא אל מחוץ לתא. כתוצאה מכך חל שינוי בלחץ אוסמוטי בסביבה חוץ תאי ,הנוזלים נכנסים לתוך התאים (ולא החוצה) והפרשות הריר מתאי האפיתל נעשות צמיגות וסמיכות ובכמות גדולה. בבלוטות הזיעה, במערכות הנשימה, במערכת העיכול, בלבלב, בכבד ובמערכת הרבייה חסימת מעבר תקין של נוזלים מחד, ומאידך מהוות כר נוח ומזין להתרבות חיידקים ומכאן להיווצרות זיהומים ודלקות. במערכת הנשימה התוצאה של הצטברות הריר גורמת להצטברות חיידקים ולירידת יכולת חילופי הגזים. מוטציות נוספות של הגן, עלולות לגרום לפגמים בתהליך העיכול.
[http://www.medindia.net/patients/patientinfo/images/cystic-fibrosis-organ.jpg איור, המתאר את האיברים הנפגעים במחלת CF]:


איור, המתאר את האיברים הנפגעים במחלת CF:


http://www.medindia.net/patients/patientinfo/images/cystic-fibrosis-organ.jpg




Line 98: Line 92:


</div>
</div>
<div dir=rtl align=right>


== קישורים ==
== קישורים ==
Line 104: Line 100:


קישור לדף עבודה לתלמיד
קישור לדף עבודה לתלמיד
[http://proteopedia.org/wiki/images/a/a4/CFTR_Ex.doc דף עבודה לתלמיד]


קישור של דף למורה
קישור של דף למורה
לעיון נוסף:


[http://stwww.weizmann.ac.il/g-bio/bioinfo/activities/act3_p1.asp ביואינפרמטיקה בשירות הביוטכנולוגיה - פעילות בנושא ציסטיק פיברוזיס]
[http://stwww.weizmann.ac.il/g-bio/bioinfo/activities/act3_p1.asp ביואינפרמטיקה בשירות הביוטכנולוגיה - פעילות בנושא ציסטיק פיברוזיס]


[http://www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/posters/chromosome/cftr.shtml The Gene Associated with Cystic Fibrosis]
[http://www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/posters/chromosome/cftr.shtml The Gene Associated with Cystic Fibrosis]


[http://www.uniprot.org/uniprot/P13569 Swiss prot]
[http://www.uniprot.org/uniprot/P13569 Swiss prot]
</div>

Proteopedia Page Contributors and Editors (what is this?)Proteopedia Page Contributors and Editors (what is this?)

Anna Nosko-Khazan, Dvir Dahary, Orna Dahan, Shany Doron
Retrieved from "https://proteopedia.openfox.io/w/CFTR_(Hebrew)"