Spike Protein (Hebrew)

Spike Protein חלבון הספייק חלבון הספייק הוא אחד החלבונים הנמצאים על גבי מעטפת וירוס הקורונה, ונחשב לחלבון חיוני להתרבות וירוס הקורונה כיוון שהוא משמש אותו לחדירה לתאי מערכת הנשימה שהן תאי המטרה שלו. חלבון הספייק הינו גלוקופרוטאין .חוצה ממברנה היוצר הומוטרימר (קומפלקס המורכב משלוש יחידות זהות של החלבון) על שטח פני הוירוס החלבון מורכב מ: 1)אזור גדול הפונה מחוץ למעטפת הוירוס (אקטודומיין)- שמאפשר כניסת הנגיף לתא המארח (איור 1) 2)עוגן טרנסממברנלי יחיד המחבר חלבון זה למעטפת הוירוס 3) זנב קצר פנימי בערך זה מוצג המבנה של שמקורו מוירוס ה SARS COV-2. האקטודומין מורכב מ 1197 , כל חומצה אמינית צבועה בצבע שונה. האקטודומיין הגדול מורכב מוצגת בצבע סגול מוצגת בצבע כחול התת יחידה S1 הנקשרת לקולטן על שטח פני התאים המודבקים ותת יחידה S2 המסייעת בחיתוך ממברנלי ומאפשר כניסת הגנום הנגיפי לתא מארח. במהלך הבשלתו וההדבקה עובר חלבון זה חיתוכים פרוטאוליטים באתר הגבול בין S1 ו- S2, כמו גם באתר הקרוי שמוצג בצבע ורוד על ידי פרוטאז של התא המודבק (איור 2).חיתוכים אלו חשובים להפעלת החלבון על ידי שינוי מבנהו המרחבי. בתת היחידה S1 יש שני אזורים בצבע כתום ו - שמוצג בצבע ירוק .נמצא שאזור S1-CTD חשוב להכרת הרצפטור ACE2 המצוי על גבי תאי המטרה המודבקים על ידי הנגיף. פענוח המבנה של חלבון ה Spike מנגיף ה Cov SARS שהינו קרוב לנגיף הקורונה SARS Cov 2 העלה שאזור ה S1-CTD מורכב משני תת אזורים אזור ליבה מתחם הליבה מורכב בעיקר ממבני β sheet ואילו אזור ה שמוצג בצבע אדום (receptor binding domain) זה מציג משטח חיצוני קעור המסייע לקשירתו לקולטן נגיפי הקורונה הינם משפחה של נגיפים הכוללת בין השאר את נגיף הקורונה האחראי להתפרצות הקורונה הנוכחית.מקובל לחלק את קבוצת נגיפי הקורונה לארבע תת קבוצות: אלפא, ביתא, גמא ודלתא. נגיפי הקורונה מכירים מגוון קולטנים .מה שמשתנה ביניהם תת היחידה S1 בחלבון ה Spike המכילה רצף קטן משותף לכל משפחות נגיפי הקורונה, אבל בנגיפי הקורונה השייכים לאותה משפחה מידת הדימיון ברצף משמעותית יותר. נגיפי קורונה ממשפחות אלפא ובטא מזהים את הקולטן ACE2 על גבי התאי המטרה. מידע מורחב יותר על מבנה החלבון ניתן למצוא בסרטון המצורף . איור 1-מבנה של טרימר האקטודומיין בכחול רואים את 3 תת היחידות הזהות איור 2-חיתוך פרוטואליטי מגפת הקורונה בדצמבר 2019 , התפרץ לראשונה בעיר ווהן בסין נגיף קורונה חדש שנקרא , SARS COV-2 שהתפשט לרחבי העולם כולל ישראל , הנגיף גורם למחלה שנקרא coronavirus disease 2019 (COVID‑19) ,ארגון הבריאות העולמי (WHO) הכריז על המחלה כפנדמיה – מחלה כלל עולמית . תסמיני המחלה הם חום , שיעול יבש , כאבי גרון וקשיי נשימה ואפילו למוות במקרים החמורים . דרכי ההדבקה בוירוס הקורונה הם דרך האף ,הפה והעיניים לחץ לצפייה איך נדבקים בנגיף ? וכחלק מהמלחמה בנגיף הקורונה ישראל ומדינות נוספות מחייבות את תושביה להשתמש במסכות פנים בכדי לצמצם את מעבר הנגיף מאדם לאחר למרות זאת נכון לתאריך כתיבת ערך זה לפי עדכון משרד הבריאות בישראל מספר המאובחנים הכללי הכפיל ל-61,388 מעדכון לתאריך 26.7.2020. מספר החולים הפעילים הגיע ל-33,965 – מספר שצפוי לרדת בימים הקרובים לאחר עדכון תקופת משך המחלה שהתבצע בשבוע שעבר. עם זאת, מספר המאושפזים בבתי החולים עלה ל 764 איש, כשמתוכם 166 מוגדרים במצב בינוני ו 329 במצב קשה, מתוכם 100 מונשמים! החשש מפני עומס בבתי החולים שלא יאפשר לטפל בכל הזקוקים לכך הולך ועולה. נגיף SARS-COV-2 איור 3 – נגיף הקורונה נקרא על שם חלבונים שמעניקים לו מראה של כתר. אילוסטרציה של נגיף הקורונה KTSDesign, SPL נגיף הקורונה החדש שייך למשפחת וירוסי הקורונה , הוא נקרא בשם הזה על שם חלבוני ה spike- דמויי הכתר או בלטינית קורונה , הבולטים על פני השטח שלו (איור 3) חלבון זה הוא חיוני וקריטי לחדירת הוירוס לתא המאכסן שלו. הגנום של נגיף הקורונה מורכב ממולקולת RNA, ולא ממולקולות DNA, כמו הגנום שלנו ושל כל בעלי החיים, הצמחים וגם החיידקים. כשבוע לאחר שהנגיף תועד לראשונה קבעו חוקרים את רצף שלו. בעוד שהגנום של האדם מורכב מלמעלה משלושה מיליארד "אותיות" או בסיסי DNA,הגנום של הנגיף מכיל פחות מ- 30,000 אותיות גנטיות ומספר קטן של גנים , הגנום שלו מורכב ממולקולת RNA המקודדת ל 29 גנים המייצרים בסופו של דבר 29 חלבונים האחראיים על התרבות הנגיף בתא המאכסן , ישנם חלבונים לא מבניים כמו RNA POLYMERASE וחלבונים מבניים כמו חלבון הספייק שמשמש לחדירת הנגיף לתא המאכסן בנוסף לחלבון נוקלאופרוטאין האורז את הגנום ושניים אחרים הקשורים לקרום . נגיף ה SARS- Cov2 האחראי על התפרצות הקורונה הנוכחית דומה מאוד במבנהו ורצפו לנגיף ה SARS-CoVהאחראי להתפרצות מחלת ה SARS ב 2002.מחקרים הראו שמקור נגיף ה SARS ההומני והנגיף הגורם למחלת הקורונה הינו מעטלפים. ייתכן שעטלפים העבירו אותו לבני האדם אך בין שני הנגיפים קיים הבדל גדול בגנום באזורים הקשורים ליכולת ההדבקה , דבר זה מרמז על כך שנגיף העטלף הזה לא הדביק ישירות בני אדם אלא הועבר לבני אדם דרך מארח ביניים . SARS ההומני והנגיף הגורם למחלת הקורונה הינו עבור נגיף ה SARS נמצא שמארח הביניים הינו היונק גחן דקלים אסייתי. נמצאו 2 ח.אמינו במתחם קישור הרצפטור (RBD-receptor binding domain) באזור ה S1-CTD מבדילות בין הנגיף שמדביק האדם לזה המדביק את החדק,Asn479+Thr487 באדם לעומת lys479+ser487 בבעלי חיים. מחקרים הראו שהנגיף של האדם נקשר יותר חזק לקולטן ACE2 מאשר הנגיף של בעל החיים, וההסבר הוא מוטציות שהובילו להחלפת שתי חומצות אמינו אלו הגדילו את סיכוי המעבר של הנגיף מחיה לאדם. השינויים ברצפו של חלבון הספייק בנגיף הקורונה (כמו גם שינויים ברצף חלבונים אחרים בנגיף) הינם נושא למחקר רב.עד כה נקבע הרצף של מספר רב של נגיפים שבודדו מחולים בכל העולם רצפים אלו וההבדלים ביניהם הודות לרכישת מוטציות מאפשרים לעקוב אחר התפשטות המגפה בעולם, ללמוד על אזורים חשובים בגנום הנגיף ומהווים פוטנציאל לפיתוח חיסון או תרופה. .המידע על רצף הנגיף והשינויים בו מאוגד במאגר ייחודי הפתוח לציבור הרחב.

spinqualitylabelsall models (PDB code 6vyb) מבנה האקטודומין של חלבון הספייק Show:Asymmetric Unit Biological Assembly Drag the structure with the mouse to rotate   Export Animated Image

SARS-COV-2 מעגל החיים של נגיף SARS-COV-2 מעגל החיים של נגיף

מחזור חיי הנגיף כולל ארבעה שלבים:
1)חדירה לתא המאכסן נעשה באמצעות חלבון ה SPIKE הנגיף נכנס לגוף דרך האף, הפה והעיניים, ובעזרת חלבון ה-Spike, או חלבון S, מתחבר לתאים בדרכי הנשימה המייצרים חלבון הנקרא ACE2.(איור 4)

איור 4 חלבון ספייק נקשר על פני הקולטן של התא המודבק אילוסטרציה של מבנה הקולטן Ramon Andrade 3Dciencia, SPL

2)שחרור החומר הגנטי הוירוסי בתא המאכסן לאחר שהנגיף נכנס לתוך התא, הוא משחרר קטע של חומר גנטי בצורת RNA.לאחר שחדר לתא, הנגיף מנצל את מרכיביו ליצירת מפעלי שכפול RNA עבור הנגיף. התא הנגוע קורא את ה-RNA הנגיפי ומייצר חלבונים לפי ההוראות הכתובות בו. אותם חלבונים ישמשו בהמשך להרכבת עותקים חדשים של הנגיף.

3)הרכבת נגיפים חדשים

מכונות התא מתחילות לייצר בקצב מהיר עוד ועוד RNA נגיפי וחלבונים נגיפיים, ואלו מורכבים יחדיו ליצירת עותקים שלמים של הנגיף. העותקים החדשים נישאים לשוליים החיצוניים של התא, ויכולים לצאת ממנו במטרה להדביק תאים נוספים.

4)שחרור הנגיפים החדשים מהתא המאכסן

השלב האחרון של השכפול הויראלי הוא שחרור עותקי הנגיף החדשים המיוצרים בתא המארח. כל תא נגוע יכול לשחרר מיליוני עותקים של הנגיף לפני שהוא מתפרק לבסוף ומת. נגיפים מסוימים משתחררים
כאשר התא המארח מת, ואילו נגיפים אחרים יכולים להשתחרר דרך קרום התא מבלי להרוג אותו ישירות. לאחר יציאת הנגיפים מהתא הנגוע, הם עשויים להדביק תאים סמוכים ולחזור על מחזור השכפול.
שיעול והתעטשות עלולים להפיץ ליחה מלאה נגיפים מדרכי הנשימה על אנשים ומשטחים סמוכים, שם הנגיף יכול להישאר בעל יכולת הדבקה במשך מספר שעות עד מספר ימים.

איור 5 מחזור החיים של נגיף הקורונה

בסרטון המצורף ניתן לראות בצורה ויזואלית את מחזור התרבות נגיף הקורונה .

פוטנציאל חלבון הספייק בפיתוח חיסונים ותרופות למחלה פוטנציאל חלבון הספייק בפיתוח חיסונים ותרופות למחלה

מאחר ש- SARS-CoV-2הוא נגיף חדש, הידע הקיים לגבי אנטיגנים אפשריים עדיין מצומצם. עם זאת, כלים טכנולוגיים מתקדמים מסייעים למדענים לקדם את המחקר לפיתוח תרכיב נגד הנגיף ומציאת אנטיגנים אפשריים. כך למשל, זמן קצר לאחר התפרצותו, כבר היה בידי החוקרים הרצף הגנטי של הנגיף החדש, אשר מאפשר שימוש במודלים לבחירה מושכלת של אנטיגנים אפשריים.
כבר החל המירוץ לפיתוח חיסון נגד SARS-COV-2 פיתוח תרופות כנגד מחלת הקורונה יכולות להתבסס גם על חלבון הספייק , מציאת מנגנון הכניסה של הנגיף לתאים באמצעות חלבון S מאפשר לבצע סריקות למציאת מולקולות קטנות או תרופות קיימות שיכולות
להפריע לכניסת הנגיף לתא. כך למשל, חברת APEIRON Biologics בוחנת יעילות של מולקולה קטנה בשם APN01 החוסמת את הקולטן של התאים שאליו נקשר חלבון S ובכך מונעת הדבקה. כרגע התרופה החדשה נבדקת בניסוי קליני שלב 1 לבטיחות ויעילות..
לנגיף הקורונה החדש, SARS-CoV-2, יש 29 גֵנים שמכילים הוראות ליצירת חלבונים. 29 החלבונים פועלים בתוך התאים שלנו ועוזרים לייצר אלפי נגיפים חדשים שייצאו מהתא וידביקו אלפי תאים אחרים. כדי לעשות זאת, חלבוני הנגיף מגייסים לעזרתם חלבונים מהתאים שלנו. אחת האסטרטגיות בפיתוח תרופות נגד הנגיף היא למצוא חומרים שפוגעים בחלבונים שלו – עניין מסובך שדורש זמן רב, אך קבוצות מחקר ברחבי העולם שוקדות על כך אפשרות אחרת היא לפגוע בחלבונים של תאי האדם שעוזרים לחלבוני הנגיף. בעזרת 29 החלבונים האלה ישנן [69 תרופות פוטנציאליות לקורונה

רשימת מקורות רשימת מקורות